漢更始二年(24年)冬至東漢建武三年(27年)三月，劉秀擊破更始、赤眉，西并關中(指函谷關以西地區)，南取洛陽(今河南洛陽白馬寺東北)的作戰。

更始二年冬，赤眉軍分兩路進攻長安(今陜西西安市西北)。劉秀為防止關中、河洛戰略要地落入他人之手，決定乘赤眉西攻長安，更始軍應付不暇之機，平定河北、消滅河內(郡治懷縣，今河南武涉西南)、河東(郡治安邑，今山西夏縣西北禹王城)的更始力量，然后相機奪取長安、洛陽，為削平群雄，統一天下作準備。

為此，他派鄧禹為前將軍，率精兵2萬西進，伺機奪取關中;任命寇恂為河內太守，經略物產富足充實的河內，負責兵馬糧械補給;又任命馮異為孟津將軍，統率魏郡(郡治鄴縣，今河北臨漳西南鄴鎮東)、河內郡的部隊防守孟津(古黃河津渡名，在今河南孟津東北，孟縣西南)，以防洛陽的朱鮪、李軼北上;自己親率主力北徇燕趙，繼續進擊元氏(今河北元氏西北)的尤來、大槍、五幡等農民起義軍。

建武元年(25年)元月，鄧禹率軍由野王(今河南沁陽)出發，沿黃河北岸西進，攻破箕關(今河南濟源西王屋山東南)，入河東，進圍安邑(今山西夏縣西北禹王城)，未下。更始大將軍樊參救之。六月，鄧禹在解縣(今山西臨猗西南臨晉鎮東南)南大破之，斬參。復敗王匡、成丹等軍10余萬人，遂定河東全境。

七月，鄧禹自汾陰(今山西萬榮西南寶井鎮北)西渡黃河，在衙縣(今陜西白水北)擊破更始中郎將公乘歙部10萬余人，繼續西進。九月，占領枸邑(今陜西旬邑東北)，進取上郡(郡治膚施，今陜西榆林南魚河堡)、北地(郡治馬嶺，今甘肅慶陽西北)、安定(郡治高平，今寧夏固原)三郡，曾兩次進襲長安，但均告失敗。

屯兵孟津的馮異也對更始駐洛陽守將朱鮪、李軼、武勃等展開了政治、軍事攻勢。馮異致書李軼，勸其歸降。李軼動搖。馮異離間成功，便抽調河上重兵北攻天井關(又名太行關，在今山西晉城南太行山頂，因關南有天井泉三所而得名)，占上黨郡(郡治長子，今山西長子西南)，爾后南渡黃河，攻占成皋(今河南滎陽西北之汜水鎮)等13縣，降者10余萬人。

朱鮪得悉李軼通劉秀，派人刺殺李軼，并分兵兩路北渡黃河，進攻河內，在溫縣(今河南溫縣西南)、平陰(今河南孟津東北)被寇恂、馮異擊敗，被迫退守洛陽。劉秀軍先后攻占潁川(郡治陽翟，今河南禹縣)、汝南(郡治平輿，今河南上蔡西南)、涅陽(今河南鄧縣東北)、穰縣(今河南鄧縣)、新野(今屬河南)等城，洛陽陷入孤立。

七月，劉秀派耿弇、陳俊屯軍五社津(今河南鞏縣西北黃河上)，派吳漢為大司馬，統率岑彭等1l將軍圍攻洛陽，攻城數月不下。劉秀乃使岑彭往說朱鮪，保證鮪降后之爵祿。朱鮪遂獻城降劉。洛陽既下，劉秀作戰重心又轉向關中，集中全力對付赤眉軍。令馮異為征西大將軍，討伐赤眉軍和割據關中之延岑軍。戰斗部署是：馮異進軍華陰(今陜西華陰東)，擊赤眉于西;侯進屯新安(今河南澠池東)，耿弇屯宜陽(今河南宜陽西北)。

二年十二月，馮異與赤眉軍戰于華陰，相持60多日，戰斗數十次，降赤眉將卒5000余人。時鄧禹東歸與赤眉軍交戰，大敗;馮異率軍救助，亦大敗(參見湖縣之戰)。三年閏正月，馮異大敗赤眉，追至崤底，降赤眉8萬余人(參見崤底之戰)。三月，赤眉余部10萬余人于宜陽陷入劉秀重兵包圍，因糧盡力竭，全部投降(參見宜陽之戰)。

同月，馮異西入關中，掃除沿途割據勢力，抵上林苑(今陜西西安市及周至、戶縣交界處)屯兵。據藍田稱王的延岑糾合盤踞長安的張邯，進攻馮異，被擊破。延岑經武關(今陜西丹鳳東南)逃往南陽郡。